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마이크로좀 대사 안정성 시험에서 적절한 약물의 농도는?

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som

내용의 참고문헌은 Li Di 등(2003, The Society for Biomolecular Screening)이 쓴 "Optimization of a Higher Throughput Microsomal Stability Screening Assay for Profiling Drug Discovery Candidates" 입니다.

어떤 저분자 물질의 대사 안정성 시험을 할 때 대표적인 실험이 microsomal stability 실험입니다.

그런데, 이 실험에 사용할 적절한 약물 농도는 어떤 것일까요?

 

많은 효소 반응이 미카엘리스-멘텐 식(Michaelis–Menten equation)에 따른 반응 속도를 나타내기 때문에 예상할 수 있는 결과일 수 있지만, 실제로 보여준 논문을 발견해서 공유해봅니다.

 

Li Di 등 (2003)에 따르면, 사람, 쥐, 생쥐의 microsome을 이용해 0.5~10 μM 농도 범위에서 loperamide, warfarin, buspirone, imipramine, midazolam, desipramine, propranolol, thioridazine 등의 대사 안정성을 살펴보았다. 그랬을 때 고농도(10 μM)에서 대사가 많이 되지 않고 50%이상 잔여했던 약물이 0.5 μM 농도에서는 50% 이하만 잔여하는 등 초기 약물의 농도에 따라 계산되는 클리어런스가 변하는 현상을 직접적으로 보여주었다.

저자는 약물의 스크리닝을 할 때, 서로 다른 물질의 안정성을 비교한다면 같은 농도를 기준으로 실험하는 것을 권장하였다.

 

개인적인 생각으로는 약물이 대사되는 속도를 선형으로 근사할 수 있는 농도 구간이 아닌 범위에서 실험을 하여서 IVIVE 를 활용하는 생리학적인 약물동태학 모델 (PBPK) 등에 반영하는 것은 조금 적절하지 않다고 생각이 듭니다. 여러분들은 어떻게 생각하시나요? 제 개인적인 생각으로는 여유가 있다면 Km을 구하고, Km 보다 충분히 낮은 농도에서 실험을 하는 것이 좋다고 생각이 듭니다. 여유가 없는 경우가 많겠지만 말이죠...

여유가 없는 경우에는 어떻게 할 수 있을까요?

 

게다가, Li Di 등에 따르면, microsome의 활성이 공급자 마다도 차이가 있고, 배치별로도 차이가 있는 것으로 나타났습니다. Li Di 등은 이를 방지하기 위해서 하나의 배치에서 얻은 마이크로좀을 이용해서 서로 다른 물질의 안정성을 비교하거나 서로 배치가 다르다면 대조 물질을 두어서 상대적인 비교를 하는 것을 대안으로 제안했습니다. 여러분들의 생각은 어떠신가요?

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som
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Comment
1
  • som
    som
    작성자
    2020.05.29

    만약에, 저에게 마이크로좀 대사 안정성 실험을 한 농도에서만 수행할 수 있는 상태라면, 어떻게 수행을 해야할지 고민이 됩니다. 논문 중에 propranolol의 경우 10 μM을 초기농도로 실험한 결과와 1 μM 초기농도로 실험한 결과를 비교해보면 10 μM 농도에서 대략 80%의 약물이 잔여하지만, 1 μM으로 실험할 경우 종에 따라 다르지만 rat liver microsome으로 실험한다면 잔여 약물이 한 자릿 수 percent 대로 매우 낮아집니다.

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